來(lái)源：《中國(guó)中藥雜志》2021,46 (17)

中藥新藥臨床試驗(yàn)報(bào)告

安全性分析方面的常見問(wèn)題

安娜，韓玲^通信作者

(國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心北京 100022)

臨床試驗(yàn)報(bào)告是對(duì)藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程和結(jié)果的總結(jié)，是支持藥物上市有效性和安全性評(píng)價(jià)的重要依據(jù)，是藥品注冊(cè)所需的重要技術(shù)資料。但是，中藥臨床試驗(yàn)報(bào)告安全性分析尚未引起足夠的重視，中藥復(fù)方的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)不太重視有關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)告。研究發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)期刊臨床試驗(yàn)報(bào)告中的中藥安全性內(nèi)容亟待規(guī)范和完善，2005—2010年，《中醫(yī)雜志》《福建中醫(yī)藥》《成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)》3種期刊分別只有37%（204/550篇）、38%（140/364篇）和38%（29/76篇）對(duì)安全性進(jìn)行了報(bào)告，報(bào)告率和質(zhì)量與1984—2004年上述3種期刊的安全性報(bào)告相比并沒有明顯改善。

技術(shù)審評(píng)過(guò)程中常發(fā)現(xiàn)，安全性分析是臨床試驗(yàn)報(bào)告中出現(xiàn)問(wèn)題頻率最高的部分，影響技術(shù)審評(píng)的共性問(wèn)題較多，包括報(bào)告不完整和分析不充分2個(gè)方面，涉及用藥程度、不良反應(yīng)/事件以及實(shí)驗(yàn)室檢查3個(gè)維度，這些問(wèn)題甚至需多輪補(bǔ)充資料和解釋說(shuō)明方可滿足評(píng)價(jià)的要求，直接影響中藥新藥審評(píng)效率和注冊(cè)上市的速度。現(xiàn)對(duì)2015—2020年批準(zhǔn)上市的中藥創(chuàng)新藥在審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的安全性分析方面的常見問(wèn)題進(jìn)行討論，以期提高中藥新藥安全性數(shù)據(jù)分析的質(zhì)量，提高中藥研發(fā)和報(bào)告質(zhì)量。

1臨床試驗(yàn)報(bào)告的要求

臨床試驗(yàn)報(bào)告的要求主要有文獻(xiàn)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，雖然不同的標(biāo)準(zhǔn)有所側(cè)重，但對(duì)安全性報(bào)告和分析的要求有相通之處。

2017年6月27日美國(guó)《內(nèi)科學(xué)年鑒》全文刊出的《中藥復(fù)方臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范2017：CONSORT聲明的擴(kuò)展、說(shuō)明與詳述》（以下簡(jiǎn)稱中藥復(fù)方CONSORT2017聲明）是中國(guó)學(xué)者牽頭制定的首個(gè)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)報(bào)告國(guó)際規(guī)范，安全性報(bào)告方面，主要關(guān)注各組出現(xiàn)的嚴(yán)重危害或意外效應(yīng)，建議作者應(yīng)首先說(shuō)明該中藥復(fù)方有無(wú)任何已知或可疑的不良反應(yīng)，并以中醫(yī)理論、生物醫(yī)學(xué)或兩者同時(shí)解釋；其次，其安全性評(píng)估應(yīng)為其中一項(xiàng)結(jié)局測(cè)量指標(biāo)；第三，應(yīng)說(shuō)明安全性評(píng)估具體方法、選擇依據(jù)及參考資料；第四，所有不良事件的細(xì)節(jié)(如發(fā)生時(shí)間、次數(shù)或頻率、嚴(yán)重程度、退出或減少劑量的病例數(shù)目等)都應(yīng)報(bào)告；如沒有發(fā)生任何不良事件，作者應(yīng)在文章中聲明“沒有任何不良事件報(bào)告”；最后，當(dāng)不良事件存在時(shí)，應(yīng)解釋不良事件的成因或潛在誘因。

中藥新藥臨床試驗(yàn)報(bào)告的安全性分析方面，監(jiān)管機(jī)構(gòu)現(xiàn)階段關(guān)注受試者用藥的程度（試驗(yàn)藥物的劑量、用藥持續(xù)時(shí)間、受試者人數(shù)）；其次，應(yīng)描述較為常見的不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變，對(duì)其進(jìn)行合理地分類及組間比較，以合適的統(tǒng)計(jì)分析比較各組間的差異，分析影響不良反應(yīng)/事件發(fā)生頻率的可能因素（如時(shí)間依賴性、劑量或濃度、人口學(xué)特征等）；最后，應(yīng)描述嚴(yán)重的不良事件和其他重要的不良事件；此外，注意分析受試藥品的可能的高風(fēng)險(xiǎn)人群，闡述安全性問(wèn)題對(duì)受試藥品臨床廣泛應(yīng)用的可能影響。

2安全性分析存在的問(wèn)題來(lái)源

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局自2015年1月1日至2020年12月7日共批準(zhǔn)上市許可申請(qǐng)的中藥創(chuàng)新藥15個(gè)，其中中藥復(fù)方制劑11個(gè)，從單一植物中提取得到的提取物制劑2個(gè)，原料藥2個(gè)；口服制劑11個(gè)，包括顆粒劑5個(gè)，膠囊3個(gè)，片劑2個(gè)，口服液1個(gè)，外用制劑2個(gè)，其中軟膏1個(gè)，凝膠1個(gè)。主治病證涉及圍絕經(jīng)期綜合征肝腎陰虛證，熱哮證，膝骨關(guān)節(jié)炎腎虛筋脈瘀滯證的癥狀改善，急性氣管-支氣管炎痰熱壅肺證，抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合征及慢性抽動(dòng)障礙中醫(yī)辨證屬肝亢風(fēng)動(dòng)、痰火內(nèi)擾者，小兒外感風(fēng)寒化熱的輕度急性支氣管炎的癥狀改善，乳腺增生癥痰瘀互結(jié)、沖任失調(diào)證，單純型流行性感冒輕癥辨證屬風(fēng)熱犯肺證者，外生殖器及肛周部位尖銳濕疣，2型糖尿病等。

3影響審評(píng)的關(guān)鍵問(wèn)題及發(fā)生情況

收集的13個(gè)中藥新藥制劑，書面補(bǔ)充資料通知中包括安全性相關(guān)內(nèi)容的有12個(gè)，發(fā)補(bǔ)率92.3%，其中涉及分析不充分的品種有12個(gè)，涉及報(bào)告不完整的品種有9個(gè)。

報(bào)告不完整方面，發(fā)生率最高的為漏報(bào)不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，共5個(gè)品種，發(fā)生率38.5%，其他尚有未提供詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常值列表，未提供各中心實(shí)驗(yàn)室檢查的正常值范圍，未按照方案要求提供不良事件的處理措施、隨訪與結(jié)局，未提供嚴(yán)重不良事件的相關(guān)證明性資料等問(wèn)題。

分析不充分方面為共性問(wèn)題，包括不良事件與藥物因果關(guān)系分析缺乏專業(yè)深度，未說(shuō)明不同人群的藥物暴露量與安全性之間的關(guān)系，對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常者的分析不深入、或解釋不科學(xué)。

4對(duì)關(guān)鍵問(wèn)題的考慮

從安全性分析內(nèi)容的角度考慮，關(guān)鍵問(wèn)題主要涉及用藥程度、不良反應(yīng)/事件以及實(shí)驗(yàn)室檢查3個(gè)層級(jí)。安全性數(shù)據(jù)來(lái)源包括針對(duì)目標(biāo)病癥開展的關(guān)鍵注冊(cè)試驗(yàn)，人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)（如有），其他適應(yīng)癥的相關(guān)研究（如有）以及上市不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)（如有）。建議基于以上數(shù)據(jù)來(lái)源，撰寫申報(bào)資料的安全性內(nèi)容，為中藥新藥說(shuō)明書的撰寫提供參考。

4.1用藥程度

用藥程度指藥物劑量、用藥時(shí)間、受試者人數(shù)，其與安全性風(fēng)險(xiǎn)暴露情況密切相關(guān)，明確藥物暴露的情況是進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的前提。對(duì)于存在不同暴露程度的臨床試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，應(yīng)針對(duì)不同的藥物暴露程度分別進(jìn)行分析?？梢詫⒂盟巹┝亢陀盟帟r(shí)間結(jié)合起來(lái)表示，如用藥至少1個(gè)月，某劑量組的受試者有多少，同時(shí)應(yīng)按年齡、性別、疾病等列出各亞組的數(shù)目。

針對(duì)不同人群用藥程度不同，如臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同年齡段兒童和差異化的給藥方案，應(yīng)總結(jié)不同人群的藥物暴露劑量與不良事件等安全性方面的關(guān)系，并進(jìn)行分析說(shuō)明。針對(duì)部分合并基礎(chǔ)治療和伴隨治療的受試者，在撰寫總結(jié)報(bào)告時(shí)，建議區(qū)分單藥和聯(lián)合用藥的安全性數(shù)據(jù)，并分析是否導(dǎo)致新的安全風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)。

4.2不良反應(yīng)/事件

安全性分析中申請(qǐng)人往往對(duì)不良反應(yīng)/事件的概念理解不到位，亦常出現(xiàn)混淆的情況，導(dǎo)致了大量不良事件的漏報(bào)。按照人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）E2A的定義，不良事件指的是任何發(fā)生在患者或藥物臨床研究受試者中的不利事件，并不一定同藥物治療有因果關(guān)系；藥物不良反應(yīng)指新藥在獲得批準(zhǔn)前的臨床研究中或新適應(yīng)癥批準(zhǔn)之前，尤其治療劑量未建立之前，任何有害和未預(yù)期的藥品反應(yīng)(任何劑量)。因此，所有受試者出現(xiàn)的癥狀、體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查異常等均為不良事件。

建議在方案中對(duì)不良反應(yīng)/事件的定義進(jìn)行事先明確規(guī)定，并加強(qiáng)對(duì)研究者的培訓(xùn)，在總結(jié)報(bào)告中全面、分系統(tǒng)呈現(xiàn)不良事件，說(shuō)明不良事件的特征，提供所有不良事件的列表，包括人口學(xué)特征，不良事件的發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、具體情況、嚴(yán)重程度、不良事件發(fā)生時(shí)是否有合并用藥、處理措施、結(jié)局，重點(diǎn)進(jìn)行因果關(guān)系分析和判斷。必要時(shí)，按照不良事件發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸（包括停用研究藥物、退出研究等）等角度進(jìn)行分類總結(jié)并深度分析。還應(yīng)評(píng)價(jià)這些不良事件是否是可監(jiān)測(cè)的或是可恢復(fù)的。對(duì)于可監(jiān)測(cè)的不良事件，在早期階段可及時(shí)發(fā)現(xiàn)并加以控制；對(duì)于可恢復(fù)者，既包括不需要醫(yī)療干預(yù)恢復(fù)者，也包括需要適當(dāng)?shù)尼t(yī)療干預(yù)在可接受的時(shí)間范圍內(nèi)恢復(fù)者，可在發(fā)現(xiàn)后及時(shí)停藥和/或干預(yù)。

對(duì)于嚴(yán)重不良事件，為便于申請(qǐng)人和審評(píng)人員更好的分析與藥物的相關(guān)性，建議收集和分析研究病歷、檢查結(jié)果等相關(guān)證明性資料。

申請(qǐng)人在安全性分析中面臨的至關(guān)重要但很困難的工作之一是，判定某個(gè)單一事件是否為藥物不良反應(yīng)，結(jié)合中藥實(shí)際以及先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)安全性評(píng)價(jià)的經(jīng)驗(yàn)，可從以下幾方面考慮：①事件是否與常見的單味藥材暴露相關(guān)；②事件與藥物暴露的相關(guān)性是否有令人信服的理由來(lái)解釋；③處方中是否含有已知的與不良事件有因果關(guān)系的藥味；④當(dāng)藥物重新使用時(shí)，不良事件是否再次發(fā)生；⑤事件是否與非臨床安全性研究結(jié)果相一致；⑥根據(jù)中醫(yī)藥理論判定相關(guān)性，并判斷是否為服藥后的正常反應(yīng)。如冀建宛通過(guò)研究證實(shí)：“用附子、烏頭出現(xiàn)暝眩反應(yīng)后繼續(xù)用藥，維持輕度暝眩反應(yīng)，痹癥在短期內(nèi)明顯好轉(zhuǎn)，疼痛迅速減輕，可以大大縮短療程。出現(xiàn)暝眩反應(yīng)后的用藥量，經(jīng)維持這種反應(yīng)為標(biāo)準(zhǔn)，不及則療效欠佳，太過(guò)則會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重中毒反應(yīng)……一出現(xiàn)暝眩反應(yīng)，即改少量頻服，以便控制，每劑藥液一天或兩天服完均可。”該種情況被認(rèn)為是人體服藥后起效的正常反應(yīng)。

此外，由于不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)不規(guī)范導(dǎo)致安全性信息難以系統(tǒng)分析的情況屢見不鮮。建議在一個(gè)中藥新藥的整個(gè)臨床試驗(yàn)中采用統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的不良反應(yīng)編碼慣例或詞典(如MedDRA等)，以使發(fā)現(xiàn)安全性信號(hào)的機(jī)會(huì)最大化。原則上，建議對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化后的詞條，合并去重，但是，如果申請(qǐng)人對(duì)2個(gè)詞條具有明確的定義區(qū)分，且病例AE的臨床信息足夠支持區(qū)分判定時(shí)，也可不合并。

4.3實(shí)驗(yàn)室檢查

未提供各中心實(shí)驗(yàn)室檢查的正常值范圍，或肝臟安全性包含多個(gè)指標(biāo)，僅通過(guò)列表匯總說(shuō)明治療前正常且治療后異常及治療前異常且治療后異常加重者；未統(tǒng)計(jì)分析各組間安全性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的缺失率及是否存在組間差異等，會(huì)造成實(shí)驗(yàn)室檢查的安全性觀測(cè)指標(biāo)報(bào)告不完整，難以對(duì)藥物的安全性進(jìn)行整體評(píng)估。建議在安全性分析報(bào)告中附完整的實(shí)驗(yàn)室檢查異常值清單，對(duì)于心電圖檢查計(jì)算機(jī)判定結(jié)果與臨床研究者判定結(jié)果不一致時(shí)，可考慮在報(bào)告中附心電圖檢查的原始資料，以便審評(píng)復(fù)核。

分析說(shuō)明每個(gè)指標(biāo)各隨訪時(shí)點(diǎn)異常值的區(qū)間范圍，或最大值和最小值，是更能體現(xiàn)中藥安全性特點(diǎn)的分析策略，如各指標(biāo)均沒有嚴(yán)重異常值的出現(xiàn)，通過(guò)以上分析有利于更直觀的反映中藥的整體安全性。安全性觀測(cè)指標(biāo)的分析至少應(yīng)包括單個(gè)指標(biāo)的治療期間總體臨床分析，以及同一受試者多個(gè)指標(biāo)異常的整體分析。建議對(duì)同一受試者發(fā)生心臟、肝臟和腎臟等重要臟器功能的多個(gè)指標(biāo)異常時(shí)，采用表格的形式進(jìn)行梳理，有利于對(duì)安全性進(jìn)行深度分析。需特別關(guān)注的是，對(duì)于重要臟器功能的多個(gè)指標(biāo)異常者，研究者和申請(qǐng)人應(yīng)從臨床專業(yè)角度，以數(shù)據(jù)為依據(jù)，深入、客觀、全面分析原因，避免解釋說(shuō)明欠科學(xué)的情況。如將肝功能檢查天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶和谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等多項(xiàng)指標(biāo)異常的原因解釋為飲酒，但隨訪檢查結(jié)果與飲酒后肝功能的變化特點(diǎn)并不吻合。

肝損傷是中藥臨床研究中常見的不良事件，也是截至目前導(dǎo)致藥物撤市的最常見原因，應(yīng)高度重視。例如中藥復(fù)方新藥“鮮牛健骨顆粒”在Ⅲ期臨床試驗(yàn)過(guò)程中連續(xù)發(fā)生死亡、嚴(yán)重肝損傷的嚴(yán)重不良事件，2008年5月9日原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局迅速發(fā)文暫停了該藥物的臨床試驗(yàn)，并立即組織人員進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示試驗(yàn)組的嚴(yán)重不良事件與藥物自身毒性有明顯相關(guān)性，6月19日該臨床試驗(yàn)被終止。因此對(duì)肝損傷因果關(guān)系進(jìn)行深入分析十分有必要，一方面，保護(hù)受試者安全，另一方面，評(píng)估是否與中藥相關(guān)。應(yīng)分析與肝損傷相關(guān)的潛在信息，至少包括所有相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查；基線信息，包括但不限于有相關(guān)肝病病史（尤其是肝臟異?；蚣膊?/span>——A、B、C型肝炎，自身免疫性肝病，酒精性肝?。?，以及已知與肝毒性相關(guān)的藥味和合并用藥，如合并用藥說(shuō)明書中已經(jīng)記載了相關(guān)安全性內(nèi)容等。需要考慮的其他潛在因素包括血漿凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)（PT）或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高可能提升有潛在嚴(yán)重肝損害；既往有肝膽疾病，且表現(xiàn)為ALP升高；既往有可以影響肝臟氧化功能的心血管疾?。ㄈ毖愿尾。?。

4.4藥物警戒信息

自2020年7月1日起施行《研發(fā)期間安全性更新報(bào)告（DSUR）管理規(guī)范（試行）》（以下簡(jiǎn)稱DSUR管理規(guī)范）對(duì)安全性報(bào)告的要求如下：①嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAR）累計(jì)匯總表，表中應(yīng)指明自國(guó)際研發(fā)誕生日起全部SAR的數(shù)量，需按照下列方式分類：系統(tǒng)器官分類（SOC）；不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)；治療組（如適用）；同時(shí)，應(yīng)對(duì)非預(yù)期的不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)加以標(biāo)注；②報(bào)告周期內(nèi)境內(nèi)死亡受試者列表，表中應(yīng)至少包括受試者編號(hào)、治療方案（可能仍處于盲態(tài)）以及每例受試者死亡的原因；③報(bào)告周期內(nèi)境內(nèi)因任何不良事件而退出臨床試驗(yàn)的受試者列表，無(wú)論是否與藥物相關(guān)；④報(bào)告周期內(nèi)發(fā)生的藥物臨床試驗(yàn)方案變更或者臨床方面的新發(fā)現(xiàn)、非臨床或者藥學(xué)的變化或者新發(fā)現(xiàn)總結(jié)表；⑤下一報(bào)告周期內(nèi)總體研究計(jì)劃概要。

按照2020年9月27日新發(fā)布的《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》的要求，在申報(bào)資料“（一）行政文件和藥品信息”中應(yīng)報(bào)告藥物警戒與風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)容。如DSUR的情況和研發(fā)期間發(fā)生的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR）的快速報(bào)告情況等；在臨床研究資料的中醫(yī)藥理論部分應(yīng)進(jìn)行處方安全性分析，臨床試驗(yàn)計(jì)劃與方案中應(yīng)有安全性數(shù)據(jù)相關(guān)的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并進(jìn)行臨床價(jià)值評(píng)估。并對(duì)安全性更新報(bào)告中需關(guān)注的安全性風(fēng)險(xiǎn)：SAE、可疑非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)、非臨床研究發(fā)現(xiàn)的重大安全性風(fēng)險(xiǎn)等進(jìn)行整體安全性評(píng)估，提高分析質(zhì)量。

5討論與展望

雖然相比于化學(xué)藥品，中藥具有相對(duì)較高的安全性。但是，古代醫(yī)家已客觀地看到不同條件下中藥的安全性有所差異，包括人體狀況、用藥劑量與時(shí)間、中藥的配伍等，認(rèn)為中藥若用之失當(dāng)，則危及生命。因此需關(guān)注中藥安全性。此外，安全性評(píng)價(jià)是臨床試驗(yàn)報(bào)告和上市許可申請(qǐng)審評(píng)審批的重要內(nèi)容，為說(shuō)明書[不良反應(yīng)][禁忌][注意事項(xiàng)]等相關(guān)內(nèi)容的撰寫提供數(shù)據(jù)支持，應(yīng)高度重視對(duì)中藥安全性數(shù)據(jù)的分析，并以安全性分析要點(diǎn)為抓手，完善臨床試驗(yàn)的過(guò)程管理，提高質(zhì)控水平，加快中藥新藥研發(fā)和注冊(cè)進(jìn)程。