藥界十大「不務(wù)正業(yè)」選手
來源：轉(zhuǎn)載 賽柏藍 | 發(fā)表時間：2023-08-15
俗話說，有心栽花花不成，無心插柳柳成蔭。藥品中也有些“不務(wù)正業(yè)”的選手，或許它們自己都沒想到，有一天會憑借著副作用走紅醫(yī)藥圈。
今天來盤點一下藥界那些“不務(wù)正業(yè)”的選手，例如“偉哥”、米諾地爾、華法林、二甲雙胍以及阿司匹林等。說起西地那非，大多數(shù)人會一臉茫然，但若是提起“偉哥”，恐怕是人人皆知。西地那非可以幫助男人勃起，但是這種神奇的功效，曾經(jīng)卻只是一種副作用。
西地那非主要通過抑制PDE5來減少環(huán)鳥苷單磷酸(cGMP)的分解。這樣就可以引起平滑肌松弛以及血管舒張，從而有助于緩解肺動脈高壓，并增加血液流入陰莖海綿狀勃起組織。
正是通過這種機制，西地那非最初被視為心絞痛（或與心臟血流不足相關(guān)的胸痛）的潛在治療方法。然而在20世紀80年代末，偶然發(fā)現(xiàn)西地那非可用于治療勃起功能障礙。
或是因禍得福，由于西地那非在治療勃起功能障礙上非常有效，并在1998年于美國獲批，是第一個在美國獲準使用的ED藥物。西地那非于2000年在我國獲批，隨后一騎絕塵，壟斷中國ED藥物市場十余年。人到中年，最害怕的事情之一恐怕就是掉頭發(fā)。有研究表明，大約有1/4的男人到了中年就會開始脫發(fā)，而那些即使看似光彩照人的年輕人，也會潛藏著對脫發(fā)的憂慮。
米諾地爾是一種口服有效的直接作用外周血管擴張劑，可通過降低外周血管阻力來降低升高的收縮壓和舒張壓，除此以外，米諾地爾也可局部用于治療雄激素性脫發(fā)。
起初，米諾地爾用于治療高血壓，但是每天服用100毫克以上的藥物，就會引起毛發(fā)增多的現(xiàn)象。由于米諾地爾在治療高血壓方面效果并不理想，因此只能位居二三線用藥。不過，正是因為米諾地爾可以導(dǎo)致多毛癥的副作用，科學家深入研究了米諾地爾對脫發(fā)的治療作用，最后開發(fā)出了用于治療男性雄激素性脫發(fā)的適應(yīng)癥。
米諾地爾也因為多毛癥這一副作用而開始逐漸“跑偏”。除米諾地爾外，非那雄胺的處境也與其相似，兩者都可用于治療脫發(fā)，如今兩者已成為治療男性雄禿的一線用藥。談起甲地孕酮，第一印象是這不是一款孕激素藥物么？甲地孕酮是一種孕激素類藥物，主要用于治療閉經(jīng)、功能性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌以及子宮內(nèi)膜癌等疾病。
然而大部分人不知道的是，甲地孕酮具有增加食欲與體重的副作用，但確切的作用機制尚不清楚。
圖2 地甲孕酮藥物信息臨床結(jié)果顯示，服用甲地孕酮后體重增加的幾率為81%-88%，食欲增加的幾率為53%，并且體重增加主要是脂肪組織。
正是由于甲地孕酮這種特殊的副作用，如今被用來治療晚期癌癥患者的厭食癥，可以顯著提高其生活質(zhì)量。
異煙肼是我們熟知的抗結(jié)核藥物，該藥物是一種用于治療分枝桿菌感染的抗生素，最常與其他抗分枝桿菌藥物聯(lián)合使用，用于治療活動性或潛伏性結(jié)核病。目前它仍然是結(jié)核病的首選治療方法之一。
但一些人不知道的是，異煙肼曾經(jīng)也用于治療抑郁癥。
在20世紀50年代初期，研究人員做藥物試驗時意外發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者服用異煙肼后會出現(xiàn)愉快的情緒，于是開始應(yīng)用該藥治療抑郁癥，當時一度作為抗抑郁首選藥。但由于嚴重的肝臟副作用，最后因此退市。華法林作為一線抗凝藥為人們所熟知。然而，若將時間推回到六十年前，華法林卻是一款不折不扣的老鼠藥，服下該藥后，老鼠會流血不止而死。
一場意外，徹底改變了華法林的命運。在1951年，一名美國軍人在戀愛中遭遇挫折，服下了華法林試圖自殺，但在接受了維生素K的治療之后，這名軍人竟然痊愈了，由此發(fā)現(xiàn)老鼠藥華法林用在人體上貌似比較安全。
圖3 華法林片華法林是一種維生素K拮抗劑，可抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶產(chǎn)生維生素K。維生素KH2是用于凝血因子VII、IX、X和凝血酶γ-羧化的輔助因子，羧化引起構(gòu)象變化，可以使因子能夠結(jié)合Ca2+和磷脂表面。而未羧化的因子VII、IX、X和凝血酶沒有生物活性，因此可以中斷凝血級聯(lián)，從而產(chǎn)生抗凝作用。
而此時臨床上也需要抗凝血藥物來預(yù)防血栓形成。于是，華法林應(yīng)運而生，成功被開發(fā)為抗凝藥物。
有害植物，“搖身一變”成降糖神藥
藥物界憑“副作用”出道的選手中，二甲雙胍是不得不說的一位。起初，牧民發(fā)現(xiàn)動物吃了一種名為山羊豆的植物后，會出現(xiàn)低血壓、麻痹以及死亡等癥狀，山羊豆也因此被列為有害植物。
而科學家仔細分析該植物后，發(fā)現(xiàn)是一種胍類物質(zhì)在作祟，這種物質(zhì)可以非常劇烈地降低血糖，因此導(dǎo)致動物因血糖過低而休克或死亡。
最后科學家又從山羊豆中提取出了山羊豆堿，經(jīng)過修飾得到二甲雙胍，一代神藥二甲雙胍自此正式誕生。而山羊豆也從曾經(jīng)人人喊打的“毒草”，華麗的轉(zhuǎn)身成為“降糖神藥”。印度羅芙木屬植物的提取物被廣泛用于治療精神病、發(fā)熱、蛇咬等。1949年，瑞士藥企CIBA從羅芙木屬植物中得到了一種生物堿，命名為利血平。
利血平能夠抑制去甲腎上腺素進入儲存囊泡的攝取，導(dǎo)致中樞和外周軸突末端的兒茶酚胺和血清素消耗。其作用機制是通過抑制ATP/Mg 2+泵，該泵負責將神經(jīng)遞質(zhì)隔離到位于突觸前神經(jīng)元的儲存囊泡中。未隔離在儲存囊泡中的神經(jīng)遞質(zhì)很容易被單胺氧化酶代謝，導(dǎo)致兒茶酚胺減少。
利血平原本具有降壓作用，但同時會產(chǎn)生抑郁的副作用。
克蘭對利血平進行了為期兩年的臨床試驗，醫(yī)院里70％的精神病患者癥狀改善，此后利血平正式作為治療精神分裂癥藥物獲批上市。
利血平已被用作抗高血壓藥和抗精神病，但其副作用限制了其臨床應(yīng)用。FDA已撤銷了對所有含量超過1毫克利血平的口服劑型藥品的批準。阿司匹林最早發(fā)現(xiàn)于公元前1534年，據(jù)《埃伯斯紙草書》記載，干的柳樹葉具有止痛的功效。所以阿司匹林最初始的適應(yīng)癥也是解熱鎮(zhèn)痛。
但是在1945年，一次臨床使用中發(fā)現(xiàn)阿司匹林會影響患者的血液凝固。在此基礎(chǔ)上經(jīng)過長時間的探索，英國藥理學家率先發(fā)現(xiàn)了阿司匹林的抗凝機理，并為此贏得了諾貝爾獎。阿司匹林會阻礙前列腺素的合成，它對COX-1和COX-2酶沒有選擇性，通過抑制COX-1可抑制血小板聚集約7-10天（血小板平均壽命）。
自此，阿司匹林開始在抗凝領(lǐng)域做出杰出貢獻。而阿司匹林也是公認的“神藥”之一，至今已有十幾個適應(yīng)癥。
圖4 阿司匹林適應(yīng)癥
