無參比制劑品種≈非過評(píng)，未來前景如何？
來源：原創(chuàng) | 發(fā)表時(shí)間：2023-10-16
10月13日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于無參比制劑品種仿制研究的公告（2023年第130號(hào)）》，對(duì)無參比制劑品種仿制研究有關(guān)要求做出安排。
對(duì)于關(guān)系一致性評(píng)價(jià)及集采的朋友而言，無參比制劑仿制研究政策需要認(rèn)識(shí)以下幾點(diǎn)：
1、所仿制的品種選擇是有一定門檻和難度的，幾乎是重新立項(xiàng)做一個(gè)新藥了。
政策要求所仿制品種：既要符合前科學(xué)認(rèn)識(shí)和臨床診療需求及實(shí)踐，作為主流藥品被廣泛使用，且具備不可替代性特征，同時(shí)有足夠臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持臨床獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。（既要、又要、還要......）
2、那么，無參比制劑品種的臨床價(jià)值如何評(píng)估？
根據(jù)國家藥監(jiān)局的解讀，境內(nèi)外已有公開數(shù)據(jù)，以及之前公示的《臨床價(jià)值明確，無法推薦參比制劑的化學(xué)藥品目錄》中所說的“臨床價(jià)值明確”，不能作為自證臨床價(jià)值的證據(jù)?；跓o參比制劑品種的特點(diǎn)，必須堅(jiān)持高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求，通過臨床試驗(yàn)確證該品種的臨床價(jià)值。
即便此前豁免臨床試驗(yàn)的（《無參比制劑品種開展仿制研究的技術(shù)要求和申報(bào)資料要求（試行）》中列舉的某些基礎(chǔ)輸液用產(chǎn)品可以不進(jìn)行臨床試驗(yàn)）此類產(chǎn)品也應(yīng)具體品種具體分析，不能一概而論。因此，已列舉的品種也需進(jìn)行溝通交流，進(jìn)行預(yù)期臨床價(jià)值評(píng)估。
3、此外，此類品種的“非過評(píng)”身份，是否會(huì)在集采環(huán)節(jié)出現(xiàn)新的變數(shù)？
即便批準(zhǔn)上市后納入《新批準(zhǔn)上市以及通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的化學(xué)藥品目錄集》，無參比制劑品種的已上市仿制藥不屬于一致性評(píng)價(jià)范疇，相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)批準(zhǔn)后不適用一致性評(píng)價(jià)有關(guān)政策。不給予“通過一致性評(píng)價(jià)”的結(jié)論。
如果以過評(píng)作為進(jìn)入國家集采的必要條件的話，這是否意味著此類品種不會(huì)進(jìn)入國家集采？我們認(rèn)為，此類品種無論是否過評(píng)，不會(huì)影響接下來的集采納入。即時(shí)國采不納入，只要銷量達(dá)到一定程度，地方層面集采照樣會(huì)納入。集采開展了近5年，目前拉網(wǎng)式、填空式的品種補(bǔ)缺已經(jīng)成為新常態(tài)。
4、無參比制劑品種未來前景：淘汰無法證明有臨床價(jià)值的仿制藥
在采購環(huán)節(jié)，由于其“非過評(píng)”身份，同類品種不會(huì)觸發(fā)“過評(píng)品種達(dá)到或超過3家，暫停采購非過評(píng)品種”條款，這一判斷也許會(huì)造成行業(yè)誤判，誤認(rèn)為該類產(chǎn)品比需要過評(píng)的品種是相對(duì)安全的。
但其實(shí)回頭再細(xì)細(xì)體會(huì)國家藥監(jiān)局這個(gè)公告，其實(shí)其目的無非是淘汰之前不規(guī)范的年代獲批的仿制藥。畢竟，無參比制劑品種一般上市時(shí)間早，缺少完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，特別是臨床價(jià)值存疑，存在是否有必要仿制的問題。
一致性評(píng)價(jià)實(shí)施了近7年了，各種漏洞不斷被補(bǔ)上，藥監(jiān)在源頭補(bǔ)漏，醫(yī)保再緊跟著在采購、支付環(huán)節(jié)補(bǔ)上。有部分無參比制劑的仿制藥，在幾年前被視為是“避風(fēng)港”、“香餑餑”，隨著政策的不斷完善，大家都處于同一條件下。
圖源：國家藥監(jiān)局官網(wǎng)
國家藥監(jiān)局同時(shí)對(duì)該公告做了政策解讀，如下：《國家藥監(jiān)局關(guān)于無參比制劑品種仿制研究的公告》政策解讀一、《國家藥監(jiān)局關(guān)于無參比制劑品種仿制研究的公告》（以下簡稱《公告》）起草的背景和考慮是什么？2015年8月發(fā)布的《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號(hào)）將仿制藥由“仿已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”，并調(diào)整藥品注冊(cè)分類，要求仿制藥審評(píng)審批要以原研藥品作為參比制劑，確保新批準(zhǔn)的仿制藥質(zhì)量和療效與原研藥品一致。對(duì)改革前已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。2016年3月原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告》（2016年第51號(hào)），對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類進(jìn)行了調(diào)整，新注冊(cè)分類中仿制藥3類、4類和5.2類技術(shù)要求一致，均為應(yīng)與原研藥品的質(zhì)量和療效一致。2020年發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》（市場監(jiān)管總局令第27號(hào)）和《化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》（國家藥監(jiān)局通告2020年第44號(hào)）明確，化學(xué)藥品3類、4類和5.2類仿制藥均要求與參比制劑的質(zhì)量和療效一致。隨著化學(xué)仿制藥注冊(cè)分類的調(diào)整，與此相關(guān)的參比制劑概念也逐漸發(fā)生變化。國發(fā)〔2015〕44號(hào)文明確“可以選擇原研藥品，也可以選擇國際公認(rèn)的同種藥品”。隨著改革深入，基于新注冊(cè)分類，《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》（2019年第25號(hào)）明確，參比制劑目錄原則上應(yīng)收載原研品種。《化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》（國家藥監(jiān)局通告2020年第44號(hào)）明確，仿制藥是按照原研藥品是否在境內(nèi)外上市予以區(qū)分，并要求與參比制劑質(zhì)量和療效一致。經(jīng)過藥品審評(píng)審批制度改革，我國已建立與國際接軌的化學(xué)仿制藥注冊(cè)制度與技術(shù)評(píng)價(jià)體系，即化學(xué)仿制藥應(yīng)與原研藥品質(zhì)量和療效一致；原研藥品是指境內(nèi)外首個(gè)獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品；參比制劑目錄原則上應(yīng)收載原研品種，仿制藥申請(qǐng)人應(yīng)選擇國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布的參比制劑目錄中收載的品種進(jìn)行仿制研究。我國現(xiàn)行化學(xué)仿制藥注冊(cè)制度核心是以原研藥品為標(biāo)桿，為公眾提供高質(zhì)量仿制藥。在實(shí)施化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革前，我國既往的仿制藥研發(fā)是“仿已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”，未要求以原研藥品作為對(duì)照進(jìn)行仿制研究。在2002年、2005年、2007年發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》中均規(guī)定，仿制藥是指仿制已批準(zhǔn)上市的已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。按此分類的化學(xué)仿制藥，一部分是對(duì)原研藥品仿制的品種，但未與原研藥品進(jìn)行質(zhì)量和療效一致性的評(píng)價(jià)；另一部分是對(duì)非原研藥品仿制的品種。前者可以按照化學(xué)仿制藥注冊(cè)分類及技術(shù)要求，選擇參比制劑目錄中的原研藥品開展質(zhì)量和療效一致性研究。而后者上市時(shí)間早，缺少完整充分的安全性有效性證據(jù)、產(chǎn)品質(zhì)量低、缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，特別是臨床價(jià)值存疑，既無法實(shí)現(xiàn)與原研藥品開展質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)，也無法為其找到仿制標(biāo)桿。這就是無參比制劑品種形成的原因，也是我國仿制藥發(fā)展中出現(xiàn)的獨(dú)有歷史遺留問題。無參比制劑品種，一方面，由來已久，情況復(fù)雜，有些確有臨床需求，例如葡萄糖、氯化鈉注射液、維生素等；另一方面，隨著新技術(shù)的發(fā)展和醫(yī)學(xué)診療水平的進(jìn)步，有的品種面臨被替代或淘汰，存在是否有必要仿制的問題。總的來講，這類藥品首先應(yīng)解決是否具有臨床價(jià)值問題，并通過獲得完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)，按現(xiàn)行要求全面提升質(zhì)量申報(bào)上市。如簡單地批準(zhǔn)此類藥品上市，不僅對(duì)現(xiàn)有的以原研藥品為參照的仿制藥注冊(cè)制度產(chǎn)生沖擊，對(duì)我國仿制藥的高質(zhì)量發(fā)展產(chǎn)生負(fù)面影響，也不能滿足臨床患者對(duì)高質(zhì)量仿制藥的客觀需求。為了鞏固深化我國藥品審評(píng)審批制度改革成果，在保證化學(xué)藥品仿制藥高質(zhì)量發(fā)展前提下，妥善解決無參比制劑品種目前沒有仿制申報(bào)路徑和相關(guān)技術(shù)要求的問題，基于這類品種的特點(diǎn)，對(duì)于無參比制劑品種，堅(jiān)持高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求。首先，《公告》中的無參比制劑品種均為化學(xué)藥品；其次，企業(yè)對(duì)無參比制劑品種開展仿制研究時(shí)，在研發(fā)立項(xiàng)階段就應(yīng)對(duì)已上市同品種進(jìn)行全面調(diào)研，判斷是否存在具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的原研藥品，并按程序申請(qǐng)遴選參比制劑，如參比制劑目錄中未收載，即為無參比制劑品種。三、無參比制劑品種的臨床價(jià)值如何進(jìn)行評(píng)估？無參比制劑品種一般上市時(shí)間早，缺少完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，特別是臨床價(jià)值存疑，存在是否有必要仿制的問題。所以，這類藥品首先應(yīng)解決是否具有臨床價(jià)值問題，也就是通過臨床試驗(yàn)獲得完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)，證明其臨床價(jià)值。境內(nèi)外已有公開數(shù)據(jù)，以及之前公示的《臨床價(jià)值明確，無法推薦參比制劑的化學(xué)藥品目錄》中所說的“臨床價(jià)值明確”，不能作為自證臨床價(jià)值的證據(jù)。基于無參比制劑品種的特點(diǎn)，必須堅(jiān)持高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求，通過臨床試驗(yàn)確證該品種的臨床價(jià)值。四、藥學(xué)研究申報(bào)資料和技術(shù)要求中 “提供不同來源已上市同品種”、“多批”等概念分別指什么？“質(zhì)量研究資料”的來源是哪里？“提供不同來源已上市同品種”是指該品種來源于不同上市許可持有人，“已上市”同品種的范圍是指在全球上市的藥品；“多批”具體指需要幾個(gè)批次的產(chǎn)品，可按照現(xiàn)行仿制藥研發(fā)要求確定?！百|(zhì)量研究資料”是指申請(qǐng)人自行開展相關(guān)研究的研究資料。申請(qǐng)人承擔(dān)主體責(zé)任，對(duì)擬開發(fā)產(chǎn)品進(jìn)行充分的質(zhì)量研究。五、無參比制劑品種申報(bào)仿制的注冊(cè)分類是什么？《化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》（國家藥監(jiān)局通告2020年第44號(hào)）中已明確現(xiàn)有化學(xué)仿制藥分類分為3類（仿制境外上市境內(nèi)未上市原研藥品）、4類（仿制境內(nèi)已上市原研藥品）、5.2類（境外上市的仿制藥申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市）。雖然無參比制劑品種不存在原研藥品概念，但是可按照境內(nèi)境外是否已有該產(chǎn)品上市劃分，參照現(xiàn)有仿制藥注冊(cè)分類申報(bào)。六、對(duì)于不發(fā)布臨床價(jià)值明確的無參比制劑品種目錄和可不進(jìn)行臨床試驗(yàn)品種目錄的考慮是什么？《無參比制劑品種開展仿制研究的技術(shù)要求和申報(bào)資料要求（試行）》中列舉的可不再進(jìn)行臨床研究的品種能否不進(jìn)行溝通交流，直接提出上市申請(qǐng)？無參比制劑品種已上市多年，很多已被后續(xù)品種替代，如發(fā)布目錄，容易使業(yè)界產(chǎn)生國家鼓勵(lì)此類產(chǎn)品研發(fā)和申報(bào)的誤解。另外，制訂此類品種目錄可操作性差，臨床價(jià)值需多部門、多專業(yè)進(jìn)行專家論證，短時(shí)間內(nèi)無法滿足申請(qǐng)人各種各樣的研發(fā)立項(xiàng)需求。對(duì)于具體品種而言，因適應(yīng)癥特點(diǎn)、安全有效性特征、劑型、給藥途徑、制劑復(fù)雜性等均有所不同，能否豁免臨床試驗(yàn)受多因素影響，無法發(fā)布清單把所有品種逐一列舉出來。需要企業(yè)在充分論證的基礎(chǔ)上進(jìn)行討論研究和判斷。即使《無參比制劑品種開展仿制研究的技術(shù)要求和申報(bào)資料要求（試行）》中列舉的某些基礎(chǔ)輸液用產(chǎn)品可以不進(jìn)行臨床試驗(yàn)，此類產(chǎn)品也應(yīng)具體品種具體分析，不能一概而論。因此，已列舉的品種也需進(jìn)行溝通交流，進(jìn)行預(yù)期臨床價(jià)值評(píng)估。按照?qǐng)?jiān)持公開、公平、公正的原則，對(duì)于已受理的品種嚴(yán)格按照《公告》要求開展工作，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，集中處理。對(duì)于按照一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)受理的無參比制劑品種，將按照普通補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行審評(píng)，審評(píng)審批通過的，不給予“通過一致性評(píng)價(jià)”的結(jié)論。對(duì)于仿制藥上市申請(qǐng)，也將按照《公告》中對(duì)臨床價(jià)值評(píng)估、藥學(xué)研究、臨床研究的有關(guān)技術(shù)要求開展審評(píng)。
