來(lái)源：轉(zhuǎn)載 醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) | 發(fā)表時(shí)間：2024-10-09
國(guó)家藥監(jiān)局《關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（2023年第132號(hào)）落地實(shí)施以來(lái)，各省藥監(jiān)局加大了對(duì)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)的監(jiān)管力度。北京市藥監(jiān)局等三部門印發(fā)了《委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人檢查細(xì)則（2024年版）》，湖北省藥監(jiān)局公開征求《湖北省藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定》《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地主文件編制指南》意見(jiàn)，廣東省藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)廣東省藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理有關(guān)事項(xiàng)的通知》等。
規(guī)范藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)管工作，解決委托生產(chǎn)責(zé)任意識(shí)欠缺、風(fēng)險(xiǎn)管控能力不足、各方權(quán)責(zé)劃分不夠清晰等風(fēng)險(xiǎn)隱患和問(wèn)題，保障藥品全生命周期質(zhì)量安全，成為各省藥品監(jiān)管部門按照“四個(gè)最嚴(yán)”要求加大委托生產(chǎn)監(jiān)管的共識(shí)。
盯緊關(guān)鍵人員
《中華人民共和國(guó)藥品管理法》明確規(guī)定，藥品上市許可持有人依法對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全過(guò)程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)。藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)鍵崗位人員是落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任的主要力量，也是藥監(jiān)部門監(jiān)管發(fā)力的主要抓手。一些純B證企業(yè)關(guān)鍵崗位人員在履職上存在缺陷或違規(guī)情況，會(huì)增加藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率。各省在監(jiān)管中有以下新變化：
一是加大關(guān)鍵人員資質(zhì)審核。對(duì)于B證質(zhì)量負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)負(fù)責(zé)人的資質(zhì)要求五年以上從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少一年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)。為了核查真實(shí)情況，很多省藥品監(jiān)管部門要求對(duì)質(zhì)量負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)負(fù)責(zé)人的履歷進(jìn)行重點(diǎn)核查：是否有無(wú)菌生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，是否受到藥品監(jiān)督管理部門處罰；是否有禁止從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)活動(dòng)的情形；是否可以有效履職。部分省的藥監(jiān)部門還組織開展關(guān)鍵崗位人員的履職能力現(xiàn)場(chǎng)考試，考試結(jié)果作為監(jiān)督檢查綜合研判的重要參考因素。
二是加強(qiáng)關(guān)鍵崗位變更管理。部分B證企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、藥物警戒負(fù)責(zé)人頻繁變更，給藥品質(zhì)量安全帶來(lái)了隱患。很多省藥監(jiān)部門要求B證藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取有效措施，保持關(guān)鍵崗位人員相對(duì)穩(wěn)定，不宜頻繁變更。需要變更關(guān)鍵崗位人員的，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)擬任的關(guān)鍵崗位人員的資質(zhì)和履職能力進(jìn)行嚴(yán)格審查，在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成變更登記，并做好變更期間的工作交接，同時(shí)藥品監(jiān)管部門也加大了對(duì)B證關(guān)鍵人員變更的審核力度，確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理秩序持續(xù)穩(wěn)定。
三是加大B證風(fēng)險(xiǎn)管理舉措。有些省藥監(jiān)部門要求在藥品生產(chǎn)許可檢查、GMP符合性檢查和監(jiān)督檢查時(shí)，通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)考試等方式，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵崗位人員不能有效履職，影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行的，可直接判定持有人藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系或藥物警戒質(zhì)量管理體系存在嚴(yán)重缺陷。發(fā)現(xiàn)B證企業(yè)存在關(guān)鍵崗位人員變更頻發(fā)等情況，有證據(jù)證明可能存在安全隱患的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)采取告誡、約談、限期整改以及暫停生產(chǎn)、銷售、使用、進(jìn)口等措施，并及時(shí)公布檢查處理結(jié)果。發(fā)現(xiàn)違法行為涉嫌犯罪的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)將案件移送公安機(jī)關(guān)。
B證企業(yè)嚴(yán)把關(guān)
B證企業(yè)必須嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)，確保每一批次藥品的合格率和安全性。各省在B證企業(yè)核查中重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：
一查信息溝通是否通暢。檢查質(zhì)量協(xié)議是否明確持有人和受托方的有效溝通機(jī)制，確定質(zhì)量技術(shù)聯(lián)系人，溝通結(jié)果是否以書面形式進(jìn)行記錄，溝通事項(xiàng)是否有雙方確認(rèn)。溝通交流事項(xiàng)與時(shí)限是否與雙方質(zhì)量協(xié)議簽訂一致，需要持有人審核批準(zhǔn)的事項(xiàng)，是否經(jīng)持有人批準(zhǔn)后執(zhí)行。如涉及生產(chǎn)質(zhì)量管理體系文件變更，應(yīng)按照文件變更程序進(jìn)行變更。生產(chǎn)質(zhì)量管理過(guò)程中的變更控制、偏差、檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)、返工、共線生產(chǎn)品種發(fā)生變化、銷毀、質(zhì)量投訴、退貨、召回等是否進(jìn)行了信息溝通；其中一方出現(xiàn)不良信用記錄及違反藥品管理法等相關(guān)法律法規(guī)受到行政警告及行政處罰等是否通過(guò)信息溝通進(jìn)行告知。
二查質(zhì)量控制是否有效。檢查持有人和受托方是否通過(guò)質(zhì)量協(xié)議明確了原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的檢驗(yàn)責(zé)任，受托方負(fù)責(zé)原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品檢驗(yàn)的，是否進(jìn)行檢驗(yàn)方法學(xué)的驗(yàn)證、轉(zhuǎn)移或者確認(rèn)，相應(yīng)方案和報(bào)告是否經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。檢查是否存在委托第三方檢驗(yàn)的情形。是否建立委托檢驗(yàn)管理程序；持有人是否對(duì)第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)和能力進(jìn)行審核；持有人是否與第三方簽訂委托檢驗(yàn)協(xié)議。
三查派駐人員是否履職。檢查持有人是否在質(zhì)量協(xié)議等文件中制定了派駐人員的內(nèi)容，是否明確了派駐人員監(jiān)督檢查內(nèi)容及記錄、派駐人員與受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量體系的銜接，是否明確派駐人員對(duì)偏差、變更等質(zhì)量事件的匯報(bào)、停產(chǎn)復(fù)產(chǎn)、主要驗(yàn)證等的職責(zé)；是否對(duì)受托生產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗(yàn)全過(guò)程進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)和監(jiān)督。
四查是否明確責(zé)任賠償。檢查持有人是否建立責(zé)任賠償相關(guān)管理程序并實(shí)施；是否具有責(zé)任賠償能力相關(guān)證明或者相應(yīng)的商業(yè)保險(xiǎn)購(gòu)買合同，相關(guān)人員是否對(duì)商業(yè)保險(xiǎn)合同的條款進(jìn)行審核，避免不合理?xiàng)l款；責(zé)任賠償能力是否與產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)程度、市場(chǎng)規(guī)模和人身?yè)p害賠償標(biāo)準(zhǔn)等因素相匹配。
關(guān)注受托企業(yè)
藥監(jiān)部門在關(guān)注B證企業(yè)的同時(shí)，也會(huì)關(guān)注C證受托企業(yè)的法定責(zé)任和監(jiān)管責(zé)任落實(shí)。無(wú)論是B證企業(yè)還是C證受托企業(yè)，都要持續(xù)完善質(zhì)量管理體系，進(jìn)一步優(yōu)化產(chǎn)品管線。加強(qiáng)B證企業(yè)監(jiān)管，不僅要加強(qiáng)持有人質(zhì)量體系的檢查，更要關(guān)注受托企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量安全。
一是加強(qiáng)共線管理。受托生產(chǎn)企業(yè)增加共線產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)及時(shí)告知持有人。委托生產(chǎn)線增加共線品種，若共線品種的生產(chǎn)實(shí)際情況可能涉及相關(guān)品種，需按規(guī)定進(jìn)行評(píng)估驗(yàn)證，及時(shí)告知相關(guān)共線品種B證持有人，并由B證持有人審核確認(rèn)。
二是加強(qiáng)變更管理。受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立發(fā)起變更時(shí)需經(jīng)涉及相關(guān)品種的持有人批準(zhǔn)方可實(shí)施的機(jī)制。接受多個(gè)持有人委托生產(chǎn)同一品種發(fā)生變更時(shí)，由受托生產(chǎn)企業(yè)協(xié)調(diào)統(tǒng)一變更管理類別；若未能統(tǒng)一類別的，應(yīng)與受托生產(chǎn)企業(yè)所在省級(jí)藥品監(jiān)管部門進(jìn)行溝通，按照省級(jí)藥品監(jiān)管部門溝通意見(jiàn)執(zhí)行，同時(shí)主動(dòng)暫停未能按意見(jiàn)執(zhí)行的品種生產(chǎn)。
三是加強(qiáng)數(shù)據(jù)管理。受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)墓芾泶胧┡c技術(shù)手段，確保生成的數(shù)據(jù)信息真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯。提倡采用信息化手段如實(shí)記錄檢驗(yàn)過(guò)程中形成的所有記錄，特別是生產(chǎn)無(wú)菌制劑的受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)實(shí)現(xiàn)信息化數(shù)據(jù)管理。
四是加強(qiáng)停產(chǎn)復(fù)產(chǎn)管理。受托生產(chǎn)的停產(chǎn)品種，持有人應(yīng)按各省要求向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門提交書面報(bào)告?；謴?fù)生產(chǎn)時(shí)，持有人和受托企業(yè)應(yīng)對(duì)停產(chǎn)品種開展生產(chǎn)工藝確認(rèn)及質(zhì)量評(píng)價(jià)，并向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門申請(qǐng)開展符合性檢查。復(fù)產(chǎn)時(shí)應(yīng)確保所有變更已按照規(guī)定處理完畢，生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等符合法規(guī)要求，并對(duì)產(chǎn)品開展加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察。
