來(lái)源：轉(zhuǎn)載大品種聯(lián)盟公眾號(hào) | 發(fā)表時(shí)間：2021-06-22
來(lái)源于《中國(guó)中藥雜志》，2021,46（10）
結(jié)構(gòu)中藥學(xué): 中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究的新領(lǐng)域
喬宏志1，2通訊作者，狄留慶1，平其能3 ，胡立宏2通訊作者
( 1．南京中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇省中藥高效給藥系統(tǒng)工程技術(shù)研究中心，江蘇 南京 210023;
2. 江蘇省中藥功效物質(zhì)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京 210023; 3．中國(guó)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 南京 211198)
中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是中藥學(xué)研究的根本問(wèn)題，也是中藥學(xué)各二級(jí)學(xué)科繞不開(kāi)的科學(xué)問(wèn)題。中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究旨在闡明中藥藥效物質(zhì)、藥理作用及起效機(jī)制，是揭示中藥及其組方內(nèi)涵、開(kāi)發(fā)中藥適宜制劑、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、提高臨床療效的前提和依據(jù)，是中藥現(xiàn)代化的重要組成部分。經(jīng)過(guò)數(shù)百年的發(fā)展，中藥化學(xué)成分的分離和評(píng)價(jià)手段日趨成熟，中藥化合物獲得充分積累，化學(xué)結(jié)構(gòu)及其活性的關(guān)系已經(jīng)比較明晰。但同時(shí)，部分中藥的活性成分不清、體內(nèi)外活性不一致、大多數(shù)中藥活性成分的成藥性差等問(wèn)題愈發(fā)凸顯且長(zhǎng)期未能解決，現(xiàn)有研究體系難以全面闡釋中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的科學(xué)內(nèi)涵。另一方面，新興學(xué)科和技術(shù)的發(fā)展使人們認(rèn)識(shí)中藥的思路、方法和手段獲得極大拓展，發(fā)現(xiàn)了很多不同于傳統(tǒng)研究理念，但卻能較好體現(xiàn)中藥功效的新活性物質(zhì)和起效方式，為破解中醫(yī)藥謎題帶來(lái)新的線索。本文回顧了中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究的歷程，指出當(dāng)前面臨的瓶頸問(wèn)題，從中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的兩面性角度分析了問(wèn)題產(chǎn)生的共性原因，即長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)中藥藥效物質(zhì)物理基礎(chǔ)研究的忽視。并根據(jù)近年來(lái)該領(lǐng)域涌現(xiàn)的新觀點(diǎn)、新進(jìn)展證明了活性成分的存在形式對(duì)起效的關(guān)鍵作用，由此提出結(jié)構(gòu)中藥學(xué)理論和研究模式，以期為中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供新的視角和思路。
1中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究歷程
過(guò)去數(shù)百年，在天然藥物化學(xué)和多組分分離技術(shù)的帶動(dòng)下，一大批中藥化學(xué)成分被發(fā)現(xiàn)，形成了豐富的天然化合物庫(kù)。但傳統(tǒng)方法分離周期長(zhǎng)、過(guò)程繁瑣，且常存在活性成分丟失、獲得的化合物無(wú)效等問(wèn)題，反映出研究的高消耗性和盲目性。作為改進(jìn)，以“分子-靶標(biāo)”理論為基礎(chǔ)的中藥藥效物質(zhì)研究取得重大成效，形成了以活性為導(dǎo)向的天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)與靶點(diǎn)確證研究模式。在該研究框架下，大量活性化合物被發(fā)現(xiàn)，其中不乏青蒿素、喜樹(shù)堿等結(jié)構(gòu)明確、藥效顯著、機(jī)制比較清楚的化合物，已被開(kāi)發(fā)成臨床藥物，并逐漸形成了基于天然產(chǎn)物的新藥創(chuàng)制模式。但該研究模式也存在一定的局限性，因?yàn)橹兴幨嵌喑煞?、多靶點(diǎn)起效，單一或少數(shù)指標(biāo)篩選得到的活性成分不能全面體現(xiàn)中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。為了更好地適應(yīng)中藥特點(diǎn)，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究者提出和發(fā)展了多種研究思路、方法和技術(shù)，包括組合化學(xué)和化學(xué)物質(zhì)組思想、成分敲出/ 敲入方法、中藥譜效關(guān)聯(lián)方法、血清藥物化學(xué)和藥理學(xué)結(jié)合方法、中藥整體藥代動(dòng)力學(xué)方法、等效成分群發(fā)現(xiàn)技術(shù)、分子生物色譜技術(shù)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)等。這些思路和方法在解釋和發(fā)現(xiàn)中藥活性組分方面各有優(yōu)勢(shì)，對(duì)認(rèn)識(shí)中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)起到了積極作用。但應(yīng)該看到，現(xiàn)有方法在不同方面都存在一定的弊端和應(yīng)用限制。
縱觀國(guó)內(nèi)外中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究的歷程，有些根本問(wèn)題或現(xiàn)象始終未能解決。這包括化學(xué)成分與有效成分的錯(cuò)位認(rèn)識(shí)，提取物越純活性越弱甚至無(wú)效的現(xiàn)象，臨床有效但藥效成分不明，化合物體外有活性但生物利用度和成藥性差，藥效/ 毒效疊加方式和協(xié)同機(jī)制不清楚，中藥活性物質(zhì)的體內(nèi)傳遞過(guò)程未明確等。
2中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的兩面性和多維特征
一直以來(lái)，對(duì)中藥的認(rèn)識(shí)和研究主要是基于其所含的化學(xué)成分，即通過(guò)各種方法和技術(shù)弄清中藥的化學(xué)組成及其藥效活性。中藥活性化合物的集合構(gòu)成了中藥起效的化學(xué)基礎(chǔ)。然而，決定中藥藥效的另一重要方面，即中藥多組分形成的物理基礎(chǔ)( 相態(tài)) 及其作用模式的解析，則尚未有清晰的認(rèn)識(shí)和深入的研究。隨著中藥化合物庫(kù)的積累以及出現(xiàn)的越來(lái)越多的未知和矛盾現(xiàn)象，人們逐漸意識(shí)到傳統(tǒng)單一的化學(xué)視角在認(rèn)識(shí)和闡釋中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)方面存在局限性，甚至有些現(xiàn)象不能從化學(xué)成分角度解釋。例如，葛根素、小檗堿和黃芩苷是從葛根、黃連和黃芩中分離到的活性成分，但存在溶解性差，口服生物利用度低的問(wèn)題。但在經(jīng)典方劑葛根芩連湯中通過(guò)與甘草的配伍，上述成分的溶出度和生物利用度明顯增加。這是由于甘草中的甘草酸具有兩親性，可以與難溶性成分形成“膠束相”，起到增溶作用，改善了全方活性成分的吸收和療效。由此可見(jiàn)，中藥活性成分的起效需要適宜的存在形式和物相狀態(tài)，這就是中藥功效物質(zhì)的相態(tài)屬性或物理基礎(chǔ)。中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的兩面性是由中藥多組分起效的本質(zhì)決定的，成分的多樣性必然存在相互作用，繼而產(chǎn)生形式各異的物理結(jié)構(gòu)，而成分和結(jié)構(gòu)共同影響了藥效的發(fā)揮。成分是效用的來(lái)源和基礎(chǔ)，結(jié)構(gòu)是起效的形式和途徑。拋開(kāi)成分談結(jié)構(gòu)會(huì)變成無(wú)本之木、無(wú)源之水，而摒棄結(jié)構(gòu)談成分則很可能喪失舟楫而難以行船。大量天然成分難以成藥的事實(shí)很大程度上就是忽視了中藥起效的適宜形式。
中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的兩面性決定其具有多維特征。中藥的化學(xué)組成、化合物的理化特性和活性功能等屬于中藥化學(xué)基礎(chǔ)的范疇，也是以往研究的重點(diǎn); 而中藥不同成分間的互作關(guān)系、存在狀態(tài)和組織構(gòu)造、特定物相對(duì)成分吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)的影響、成分-物相-藥效間的傳遞方式和協(xié)作關(guān)系等信息則屬于中藥物理基礎(chǔ)的研究領(lǐng)域，但目前的關(guān)注度和研究深度還有待加強(qiáng)。
3結(jié)構(gòu)中藥學(xué)的提出背景和依據(jù)
瑞典著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家 LILJASA 教授在其著作《結(jié)構(gòu)生物學(xué): 從原子到生命》中全面解析了重要生命活動(dòng)過(guò)程的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及由此闡發(fā)的分子機(jī)制，展現(xiàn)了生物大分子結(jié)構(gòu)與生命效應(yīng)的內(nèi)在聯(lián)系。中藥作為來(lái)源自然界的一類活性物質(zhì)，其效應(yīng)方式伴隨著分子鍵合或配體/ 受體對(duì)接，必然對(duì)化合物及其高級(jí)組裝形式的結(jié)構(gòu)具有高度依賴性。從藥用動(dòng)植物到炮制加工品再到具體制劑的整個(gè)中藥生命周期中，普遍存在化學(xué)成分和物理結(jié)構(gòu)的傳遞，并對(duì)生物轉(zhuǎn)運(yùn)和藥效發(fā)揮起重要作用。例如中藥煎煮過(guò)程中往往會(huì)有自沉淀現(xiàn)象，這預(yù)示著新相態(tài)的形成。研究者較早發(fā)現(xiàn)了中藥共煎對(duì)相關(guān)活性成分溶出度、藥效和毒性的影響。但長(zhǎng)期以來(lái)，這種新物相形式的產(chǎn)生基礎(chǔ)和對(duì)起效的意義未能被揭示，相關(guān)現(xiàn)象和研究也缺乏系統(tǒng)的歸納總結(jié)。此外，受天然化合物分離方法的限制，中藥本源的物態(tài)形式在有機(jī)溶劑萃取和洗脫過(guò)程中被破壞或摒棄，也是造成中藥物理結(jié)構(gòu)研究一直未有明顯進(jìn)展的原因。
近年來(lái)，隨著超分子化學(xué)、生物物理學(xué)、納米生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展以及各類電鏡、成像和譜學(xué)分析技術(shù)的突破，中藥的很多物相形式和特征被發(fā)現(xiàn)和揭示，極大地拓展了中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)維度。
3.1 動(dòng)植物體內(nèi)的功能性囊泡
細(xì)胞外囊泡( extracellular vesicles，EVs) 是一種由活生物體細(xì)胞釋放到細(xì)胞外基質(zhì)的膜性小泡，參與細(xì)胞通訊、細(xì)胞遷移、血管新生和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)等過(guò)程，廣泛地存在于各種體液和細(xì)胞上清中。成分解析發(fā)現(xiàn)EVs 包含脂質(zhì)、蛋白、核酸及其他分子。近年來(lái)，有學(xué)者參照EVs 的分離方法從植物樣本中分離出囊泡結(jié)構(gòu)，粒度在30 ～1 000 nm，有類似于原植物的活性功能，部分活性甚至優(yōu)于傳統(tǒng)功效成分。例如，西蘭花來(lái)源囊泡可顯著降低結(jié)腸組織中IFN-γ，IL-17A，TNF-α 的表達(dá)，有效緩解結(jié)腸炎小鼠的癥狀。生姜來(lái)源囊泡對(duì)牙齦卟啉單胞菌有抑制作用，其作用機(jī)制是囊泡中特定比例的脂質(zhì)可與細(xì)菌表面的HBP35 蛋白結(jié)合，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。ZHOU Z 等發(fā)現(xiàn)金銀花囊泡攜帶的miＲ2911 可直接靶向多種流感病毒( H1N1，H5N1，H7N9) ，抑制病毒的復(fù)制，且miＲ2911 具有極強(qiáng)的穩(wěn)定性，可以耐受煎煮和胃酸環(huán)境的降解。CAO M 等發(fā)現(xiàn)人參來(lái)源囊泡與巨噬細(xì)胞接觸后會(huì)被迅速識(shí)別、內(nèi)化，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1 型極化，抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng)，并證明囊泡結(jié)構(gòu)的完整性是起效的必要條件。類似結(jié)果在本課題組研究的地黃囊泡中也得到證實(shí)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)囊泡的免疫增強(qiáng)功能顯著優(yōu)于傳統(tǒng)活性成分地黃多糖。目前認(rèn)為，來(lái)源于植物的囊泡是由各類初級(jí)、次級(jí)代謝產(chǎn)物組裝而成的結(jié)構(gòu)單元，在生物轉(zhuǎn)運(yùn)和藥效方面發(fā)揮協(xié)同作用。
3. 2 中藥炮制品的活性納米結(jié)構(gòu)
中藥炭藥是中醫(yī)臨床應(yīng)用極具特色的一類傳統(tǒng)藥物。中藥制炭的主要目的是使藥物產(chǎn)生或增強(qiáng)收斂、止血、止瀉作用以及緩和藥性、降低毒性。傳統(tǒng)炭藥主要關(guān)注小分子炮制前后的含量變化，得到的信息呈現(xiàn)碎片化，缺乏規(guī)律性和因果關(guān)系，某一成分在不同炭藥炮制過(guò)程中的升降趨勢(shì)也并不完全一致，很難作為炭藥的物質(zhì)基礎(chǔ)。近年來(lái)有人從貫眾炭中發(fā)現(xiàn)大量邊界清晰的納米顆粒，尺度 1 ～7 nm，晶格排列整齊。這些納米碳點(diǎn)可明顯抑制肝出血，并具有較好的保肝功效。類似的，經(jīng)過(guò)純化去除小分子成分后的荊芥炭主要為粒徑30～60 nm、分散良好的納米碳點(diǎn)，具有顯著止血活性。LIU G 等深入研究了納米生物炭的形成過(guò)程和結(jié)構(gòu)特征， 這為揭示中藥炭藥的物質(zhì)基礎(chǔ)提供了新角度和實(shí)驗(yàn)證據(jù)。
3. 3 中藥湯液中的功能性膠體
中藥湯液存在多重相態(tài)，如真溶液、膠體、乳液和混懸液等。有學(xué)者按粒度大小將白虎湯分成不同組分，發(fā)現(xiàn) 100 nm 尺度的膠體組分具有最好的退熱功效，與白虎湯全方相當(dāng)，且易于口服吸收。進(jìn)一步檢測(cè)該組分的構(gòu)成，表明含有新芒果苷、芒果苷、甘草酸等傳統(tǒng)功效成分，并包含鎂、鋁、鋅、鈣等無(wú)機(jī)元素，表明這些成分通過(guò)相互作用形成了新的活性相態(tài)形式。陳秋薇研究了附子甘草配伍前后湯液化學(xué)成分以及電導(dǎo)率、黏度、表面張力和粒度等物化參數(shù)的變化，并與毒效指標(biāo)關(guān)聯(lián)，證明成分、相態(tài)和毒效間具有關(guān)聯(lián)性。LI X 等發(fā)現(xiàn)中藥湯液中存在熱穩(wěn)定性良好的納米級(jí)“湯劑體”，該結(jié)構(gòu)由多種脂質(zhì)、蛋白、sＲNA 和小分子代謝物組成。中藥紅景天煎液中的“湯劑體”可以促進(jìn)活性sＲNA ( HJT-sＲNA-m7) 入血并能靶向肺纖維化相關(guān)蛋白，降低纖維化因子表達(dá)，改善肺纖維化癥狀。該類研究為分離中藥活性組分提供了不同的思路和方法，同時(shí)為中藥湯劑質(zhì)控體系的構(gòu)建提供了多元的質(zhì)控參數(shù)參考。
3. 4 中藥活性小分子間的相互作用
中藥煎煮過(guò)程中的絮凝或沉淀現(xiàn)象反映化學(xué)成分間的相互作用。近年來(lái)，對(duì)天然產(chǎn)物在不同環(huán)境中的互作機(jī)制研究取得積極進(jìn)展。ZHAO X 等研究表明，甘草酸在一定濃度下會(huì)從溶液狀態(tài)向凝膠相轉(zhuǎn)變，繼續(xù)增加濃度將完全膠凝，且表現(xiàn)出對(duì)金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)抑制。HUANG X 等研究表明小檗堿和肉桂酸可自組裝形成蝶形一維結(jié)構(gòu)并最終堆砌成三維球形構(gòu)象，二者作用力為氫鍵和π-π 堆積。形成的納米結(jié)構(gòu)對(duì)耐藥型金黃色葡萄球菌有顯著抑制效果，活性強(qiáng)于單用的小檗堿，但肉桂酸并無(wú)明顯抗菌活性。LI T 等研究了黃連解毒湯中主要成分小檗堿與黃芩苷、漢黃芩苷的互作機(jī)制，證明二者分別形成了納米粒和納米纖維構(gòu)象。2 種構(gòu)象在抗菌活性方面表現(xiàn)出明顯差異，其中納米粒的活性強(qiáng)于小檗堿，而納米纖維的活性比小檗堿弱，表明活性成分的物理結(jié)構(gòu)對(duì)藥效發(fā)揮有關(guān)鍵作用。
3.5 中藥活性小分子與初級(jí)代謝產(chǎn)物的超分子組裝
除了小分子次級(jí)代謝產(chǎn)物之間存在相互作用外，小分子與中藥中的脂質(zhì)、蛋白、多糖等初級(jí)代謝產(chǎn)物也存在互作關(guān)系。但傳統(tǒng)的中藥分離工藝將這些大分子視為無(wú)效成分而丟棄。近年來(lái)的研究表明，很多大分子成分也有一定活性，或者本身無(wú)藥效活性，但在塑造活性起效形式、改善活性成分轉(zhuǎn)運(yùn)、增效減毒等方面具有獨(dú)特功能。例如中藥葛根的淀粉質(zhì)量分?jǐn)?shù)高達(dá) 22% ～26%，高溫煎煮下淀粉溶脹、分裂形成均勻糊狀溶液，該過(guò)程被稱為淀粉的糊化。研究表明糊化淀粉顆粒呈無(wú)定型，與小檗堿結(jié)合更加緊密，對(duì)小檗堿的溶解和溶出有促進(jìn)作用。QIAO H 等發(fā)現(xiàn)中藥鞣質(zhì)類成分可以與多肽復(fù)合形成穩(wěn)定的超分子結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)對(duì)動(dòng)物毒肽的溶血性有較強(qiáng)的屏蔽效果，同時(shí)可以助力多肽發(fā)揮藥效。QIAO H 等從臨床腎方的湯液聚集物中分離出氨基多糖、大黃素和微量元素，揭示了三者聚集的作用機(jī)制和構(gòu)造特點(diǎn)，證明聚集物在改善難溶性成分溶解度，提高大黃素、丹酚酸等活性成分的腎臟分布和干預(yù)腎纖維化進(jìn)程方面較單成分具有顯著優(yōu)勢(shì)，對(duì)揭示中藥的組方內(nèi)涵和藥效物質(zhì)基礎(chǔ)有一定的參考意義。
4結(jié)構(gòu)中藥學(xué)的概念、特征和研究模式
4.1 結(jié)構(gòu)中藥學(xué)的基本概念
中藥成分的互作關(guān)系、存在形式和物理狀態(tài)對(duì)生物利用度、體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程和起效機(jī)制有重要影響，是中藥藥效物質(zhì)起效的物理基礎(chǔ)。它與活性化合物組成的化學(xué)基礎(chǔ)分別體現(xiàn)了中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的 2 個(gè)方面。結(jié)構(gòu)中藥學(xué)就是研究中藥功效成分物理基礎(chǔ)的學(xué)科領(lǐng)域，它包括中藥成分的相態(tài)變化規(guī)律及其效應(yīng)關(guān)系。“相態(tài)”是指在一定環(huán)境下，不同或相同成分間相互作用形成的相對(duì)穩(wěn)定的構(gòu)造形式，它包含成分和結(jié)構(gòu)2個(gè)層面。傳統(tǒng)中藥研究比較關(guān)注成分層面，但任何成分都有其所處環(huán)境和存在狀態(tài)，相同的成分在不同環(huán)境條件下會(huì)有不同的結(jié)構(gòu)形式。如很多中藥成分在有機(jī)相中呈“溶解狀態(tài)”，而水中則呈聚集態(tài)甚至沉淀，這直接決定了其在生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的劃分類別。但事實(shí)上，很多化合物即使是被定義為水溶性成分，也未必是“真溶液”的存在形式。例如很多中藥“水溶性”皂苷成分在一定濃度下會(huì)締合成“膠束相”從而影響其性能。因此，中藥成分( 包含各類初級(jí)和次級(jí)代謝產(chǎn)物) 在一定條件下相互作用產(chǎn)生的特定相態(tài)才是功效傳遞的完整形式。相態(tài)的產(chǎn)生可源自本體，如前文所述生物體細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡或甘草酸自身組裝形成的聚集形式; 也可以是通過(guò)炮制或配伍等方式實(shí)現(xiàn)的， 例如炮制后形成的碳點(diǎn)或復(fù)方中藥煎煮過(guò)程形成的自沉淀。相態(tài)的維持與變化受組分構(gòu)成、所處環(huán)境等多元因素調(diào)控，相態(tài)的轉(zhuǎn)化引起功能或效應(yīng)的遷移。例如氨基多糖、鈣離子和丹酚酸在中性pH 下可組裝成球形納米粒子，在體內(nèi)穩(wěn)定地傳輸。但在炎性環(huán)境的酸性條件下可解聚釋放出游離丹酚酸。這種隨環(huán)境而變得相態(tài)伴隨著藥物的裝載、釋放、轉(zhuǎn)運(yùn)和起效，體現(xiàn)中藥物質(zhì)和功效的傳變規(guī)律。
4. 2 結(jié)構(gòu)中藥學(xué)的幾大特征
結(jié)構(gòu)中藥學(xué)具有以下幾個(gè)特征，①整體與個(gè)體統(tǒng)一: 研究維度不再是孤立的分子或分子組合，而是存在弱鍵互作關(guān)系及特定結(jié)構(gòu)的活性相態(tài)形式，單分子僅僅是中藥成分的一種相態(tài)形式，在不同環(huán)境下存在單體和聚集態(tài)的互變; ②動(dòng)態(tài)性和階段性: 相態(tài)是特定環(huán)境下的多因函數(shù)，不同的體內(nèi)外環(huán)境促成不同的相態(tài)形式，這些特定相態(tài)可以反映中藥物質(zhì)形成、衍化、轉(zhuǎn)運(yùn)、起效的整個(gè)生命周期，而特定環(huán)境下的相態(tài)反映所處階段的功能和意義，這也為研究工作的分段開(kāi)展提供了可能; ③相效關(guān)聯(lián)性: 這既是認(rèn)識(shí)觀又是方法論，即研究中藥的相態(tài)不是拋開(kāi)成分和效應(yīng)單純研究結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)，而是關(guān)注和揭示成分-相態(tài)-效應(yīng)關(guān)聯(lián)鏈條中的物質(zhì)與功能傳變規(guī)律; ④實(shí)踐性: 結(jié)構(gòu)中藥學(xué)是源于實(shí)踐的總結(jié)，并將為中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供多維的、可行的研究思路和實(shí)施方法; ⑤開(kāi)放性和延展性: 結(jié)構(gòu)中藥學(xué)的理論和實(shí)踐對(duì)中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的闡釋、中藥質(zhì)量的多元評(píng)價(jià)、功能輔料的發(fā)現(xiàn)、中藥新藥的創(chuàng)制提供了開(kāi)放的研究空間。
4. 3 結(jié)構(gòu)中藥學(xué)的研究模式
4. 3. 1 中藥活性相態(tài)的分離與純化由于傳統(tǒng)天然化合物的分離多基于分子極性的不同，常使用大量有機(jī)溶劑，這往往導(dǎo)致中藥原有相態(tài)的破壞。因此活性相態(tài)的分離宜采用溫和的、非破壞性分離方法。目前化工領(lǐng)域常用的分離技術(shù)，如離心、微納濾、離子交換、凝膠色譜、透析等技術(shù)可供借鑒使用( 圖1) 。此外，近年來(lái)開(kāi)發(fā)的非對(duì)稱流場(chǎng)流分離( asym- metrical flow field-flowfractionation，AF4) 技術(shù)利用垂直方向的外力場(chǎng)和載液使不同粒度樣品發(fā)生差速遷移以達(dá)到分離目的。由于該技術(shù)的分離腔無(wú)填料，流動(dòng)相允許使用高離子強(qiáng)度載液，無(wú)需添加其他改性劑，因此不會(huì)影響顆粒尺寸和表面電荷，末端串聯(lián)其他檢測(cè)設(shè)備，如紫外光譜、電感耦合等離子體質(zhì)譜儀或顆粒尺寸表征設(shè)備，可顯著提高AF4 的分離效率和功能性，是一種有前景的分離技術(shù)。
4. 3. 2 活性相態(tài)的表征表征內(nèi)容包括幾個(gè)方面: ①化學(xué)組成和比例的確定可以使用現(xiàn)行通用的色譜技術(shù)、質(zhì)譜方法和測(cè)序技術(shù)等，對(duì)活性相態(tài)的初級(jí)、次級(jí)代謝產(chǎn)物及無(wú)機(jī)元素進(jìn)行全面解析; ②借鑒微納結(jié)構(gòu)和膠體的表征方法，對(duì)活性相態(tài)的尺度、形貌、電荷、構(gòu)造、黏度、張力、聚集/ 分散性和生物物理參數(shù)等進(jìn)行表征; ③借鑒超分子化學(xué)原理和檢測(cè)技術(shù)研究分子的組裝機(jī)制，明確分子互作的熱動(dòng)力學(xué)參數(shù)、組 裝規(guī)律和觸變條件。
4. 3. 3 相態(tài)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和效應(yīng)機(jī)制借鑒生物藥劑學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)理論和方法，研究中藥相態(tài)的吸收、分布、代謝、排泄等生物轉(zhuǎn)化過(guò)程，揭示其跨越生物各級(jí)屏障的路徑和機(jī) 制，使用合適的藥理模型評(píng)價(jià)活性相態(tài)的藥效學(xué)和起效協(xié)同 性，深入闡述活性相態(tài)成分-結(jié)構(gòu)-轉(zhuǎn)運(yùn)-效應(yīng)的關(guān)聯(lián)傳變機(jī)制。
4. 3. 4 技術(shù)應(yīng)用與拓展領(lǐng)域①結(jié)構(gòu)中藥學(xué)將中藥的化學(xué)成分和存在形式都納入到藥效考量體系中，更符合中藥整體性和協(xié)同性特點(diǎn)，可用于指導(dǎo)中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)研究; ②“藥輔合一”作為中藥制劑加工和臨床用藥的特色，強(qiáng)調(diào)中藥中非傳統(tǒng)活性成分的功能，如充當(dāng)載體或改善其他成分穩(wěn)定性和生物利用度等，這與結(jié)構(gòu)中藥學(xué)的整體研究方向是一致的，因此可以作為發(fā)現(xiàn)藥源性輔料的一種途徑; ③由于結(jié)構(gòu)中藥學(xué)涉及從藥材到制劑的全鏈條研究， 這就為以活性相態(tài)為基礎(chǔ)的中藥新藥開(kāi)發(fā)提供了思路和借鑒。
5結(jié)語(yǔ)
結(jié)構(gòu)中藥學(xué)是在總結(jié)前人理論和實(shí)踐的基礎(chǔ)上提出的，有其客觀性和時(shí)代性。首先，生物體是由大量生物分子構(gòu)成的，而每一個(gè)功能生物大分子都有特定的結(jié)構(gòu)，并被賦予特定的功能。它們相互協(xié)調(diào)，共同組裝成更高級(jí)的分子機(jī)器、細(xì)胞器，進(jìn)一步組裝成生命功能的基本單元———細(xì)胞。因此，生物體就是由化學(xué)元素構(gòu)成的分子通過(guò)組裝成特定結(jié)構(gòu)而發(fā)揮功能的，這是生物世界的基本規(guī)律。中藥作為來(lái)源于生物界的活性產(chǎn)物并作用于新的生物系統(tǒng)，也必然遵循這一規(guī)律。其次，結(jié)構(gòu)中藥學(xué)的產(chǎn)生具有鮮明的時(shí)代特征。結(jié)構(gòu)生物學(xué)、超分子化學(xué)、生物物理學(xué)等新興學(xué)科和現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展極大地拓展了人們對(duì)中藥的認(rèn)識(shí)維度和實(shí)踐手段，數(shù)以萬(wàn)計(jì)的天然化合物的發(fā)現(xiàn)和積累也為理解中藥由成分到結(jié)構(gòu)再到功能的傳變過(guò)程提供了研究基礎(chǔ)，這是催生結(jié)構(gòu)中藥學(xué)理論和實(shí)踐的時(shí)代元素。
當(dāng)前，很多久而未解的瓶頸問(wèn)題制約著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的進(jìn)程，傳統(tǒng)的研究模式經(jīng)過(guò)百余年的發(fā)展已趨于成熟和固化，很難突破現(xiàn)有范式轉(zhuǎn)化為更高級(jí)模式，這實(shí)質(zhì)上就是美國(guó)人類學(xué)家 Clifford Geertz 提出的內(nèi)卷化概念在科學(xué)研究中的表現(xiàn)，這是一種規(guī)則范式在窮盡其生產(chǎn)力功能之后所呈現(xiàn)出的一種高成本的無(wú)差別吞噬或沉沒(méi)效應(yīng)。要想破解中藥學(xué)研究的內(nèi)卷化趨勢(shì)，保持系統(tǒng)的開(kāi)放狀態(tài)是必要的外部條件。此外，在領(lǐng)域內(nèi)保持思想和方法的多樣性也是構(gòu)建多元生動(dòng)的科研生態(tài)、避免系統(tǒng)過(guò)度內(nèi)卷化的必要內(nèi)部條件。與近年來(lái)中藥學(xué)領(lǐng)域出現(xiàn)的其他思想和方法一樣，結(jié)構(gòu)中藥學(xué)也是中藥守正創(chuàng)新道路上的探索和實(shí)踐，也同樣需要經(jīng)歷長(zhǎng)期的論證和修正以獲得不斷的發(fā)展。但與此同時(shí)，筆者更希望通過(guò)結(jié)構(gòu)中藥學(xué)的提出構(gòu)建一種開(kāi)放多元的科研生態(tài)，使業(yè)內(nèi)重視和加強(qiáng)中藥多維特征的研究，這不僅會(huì)拓寬和豐富人們對(duì)中藥科學(xué)內(nèi)涵的認(rèn)識(shí)，也將對(duì)中藥學(xué)其他領(lǐng)域的傳統(tǒng)實(shí)踐產(chǎn)生重要影響。
版權(quán)聲明：本文來(lái)源于《中國(guó)中藥雜志》，2021,46（10）。中藥大品種聯(lián)盟（BBTCML）編校發(fā)布。編輯：曦光。轉(zhuǎn)載請(qǐng)標(biāo)注作者及出處。本公眾號(hào)文章、圖片、視頻版權(quán)歸原作者所有，僅供學(xué)習(xí)參考，如有侵犯版權(quán)請(qǐng)聯(lián)系中藥大品種聯(lián)盟秘書(shū)處，我們將及時(shí)回復(fù)。
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